Trastornos graves por acumulación de eosinófilos.
El síndrome hipereosinofílico consiste en una serie de trastornos orgánicos, potencialmente graves o mortales, debidos a una acumulación anormal de eosinófilos en la sangre, los tejidos o los órganos, sin que existan las causas conocidas de eosinofilia.(1,35)
El síndrome hipereosinofílico se desencadena por la proliferación excesiva de unas células sanguíneas llamadas eosinófilos que, aunque sirven para luchar contra las infecciones, a veces se infiltran de forma agresiva en los tejidos y órganos del cuerpo causándoles daño.(4)
Se diagnostica cuando, tras descartar causas secundarias y primarias de eosinofilia, el recuento absoluto de eosinófilos es mayor de 1500 células/μL de sangre (hipereosinofilia) al menos en dos análisis con un mes de diferencia, y se produce daño en tejidos u órganos.(2,5,19)
Los síntomas del síndrome hipereosinofílico son muy variables y pueden ir desde una eosinofilia asintomática (sin síntomas) al inicio, seguida de fatiga, tos, fiebre, sudores nocturnos, dolores articulares, dificultad para respirar, erupción cutánea, diarrea, trastornos gastrointestinales y alteraciones vasculares.(4,5,10)
Entre las enfermedades y trastornos que pueden producirse a causa del síndrome hipereosinofílico están las patologías cardíacas y sanguíneas (necrosis, trombosis, fibrosis, isquemia distal, miocarditis, embolias) (4,7,27), enfermedades reumáticas (5), lesiones cutáneas (6), trastornos neurológicos (8,9) y daño multiorgánico (11).
El síndrome hipereosinofílico puede provocar daños graves a diferentes órganos del cuerpo, llegando incluso a producir la muerte, si no se trata a tiempo con corticosteroides y otros medicamentos, por lo que debe identificarse lo antes posible y considerarse una emergencia médica tras su diagnóstico.(12,34)
Los síntomas del síndrome hipereosinofílico se pueden clasificar en diferentes categorías:
- Sistémicos (generales): fatiga, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, artralgias, mialgias.
- Gastrointestinales: pueden manifestarse en todo el tracto gastrointestinal (esofagitis, enterocolitis, colitis) con síntomas como dolor abdominal, vómitos, diarrea, ascitis, síndrome de Budd-Chiari, colangitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica y lesiones en la mucosa gastrointestinal.
- Hematológicos (de la sangre): anemia, trombopenia, hepatoesplenomegalia (hígado y bazo agrandados), trastornos de la coagulación (diversas trombosis arteriales o venosas como la trombosis venosa profunda en la pierna, gangrena, etc).
- Cutáneos (de la piel): angioedema, dermatitis, urticaria, eritrodermia, nódulos maculopapulares, eccema, ulceraciones de la mucosa.
- Cardiológicos (del corazón): insuficiencia cardíaca aguda y crónica, regurgitación mitral, fibrosis endomiocárdica, regurgitación tricúspide, pericarditis, cardiomiopatía restrictiva, arritmia cardíaca, embolia intracardíaca.
- Pulmonares: tos, asma bronquial, insuficiencia respiratoria, neumonía eosinofílica, embolia pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, fibrosis pulmonar, derrame pleural, infiltraciones pulmonares de "vidrio esmerilado".
- Sistema nervioso: encefalopatía, polineuropatía periférica.(9)
- Oculares: microembolias o trombosis en los ojos.(5,33)
Aproximadamente un 60% de los afectados por síndrome hipereosinofílico presentan daño cardíaco, un 40% compromiso cardíaco y un 25% compromiso pulmonar.(31) También puede afectar a múltiples órganos al mismo tiempo.(11)
El síndrome hipereosinofílico afecta sobre todo a adultos de entre 20 y 50 años, y a muchos más hombres que mujeres (una proporción de 9 a 1), aunque también puede darse en niños (con muy poca frecuencia).(29) Los síntomas clínicos que tienen en común los síndromes hipereosinofílicos se deben a la actividad de los eosinófilos, que pueden tener un efecto tóxico en los tejidos a través de las proteínas que sueltan sus gránulos o inducir procesos que conducen a una fibrosis local (probablemente inducida por el factor de crecimiento transformante beta o TGF-β). Por lo tanto, la primera herramienta de diagnóstico es un análisis de sangre con recuento diferencial de eosinófilos para determinar si hay hipereosinofilia (igual o más de 1500 eosinófilos por mm3 de sangre, cifra equivalente a 1,5·109/L). Se puede considerar que existe una hipereosinofilia persistente si hay daño a los tejidos y se detectan en sangre más de 1500 eosinófilos por mm3 en 2 ocasiones en un intervalo mayor o igual de un mes.(32)
Además de la hipereosinofilia es necesario constatar la existencia de síntomas compatibles con un daño tisular u orgánico (causado por la infiltración de eosinófilos) o síntomas de un mal funcionamiento de uno o más órganos.(12) Si se cumplen todas estas condiciones se puede diagnosticar un síndrome hipereosinofílico. No obstante, en el caso de tener indicios de que puede producirse un daño en los órganos que amenace su función, el diagnóstico inicial se debe acelerar lo máximo posible mientras se comienza el tratamiento (principalmente con glucocorticoides en dosis elevadas o imatinib) para que los resultados de las pruebas (por ejemplo, el recuento sanguíneo diferencial o los estudios histológicos) no se vean influenciados por la medicación.(5,34)
Para el diagnóstico se requiere ir excluyendo posibles causas (primarias o secundarias) del daño orgánico y que están asociadas a la hipereosinofilia como un síntoma acompañante (como tumores malignos sólidos, parasitosis, enfermedades virales, reacciones a medicamentos,etc).(5) Para excluir las causas primarias se pueden usar métodos de secuenciación dirigida para identificar mutaciones (BCR-ABL1, PDGFRB, KIT, JAK2) y, como mínimo, una prueba sanguínea para detectar la fusión de genes FIP1L1-PDGFRA debido a la excelente respuesta que tiene esta variante a la terapia con imatinib.(20)
El diagnóstico puede ser difícil ya que hay otros trastornos que generan síntomas similares (como la mastocitosis) (19) y no siempre es posible identificar las áreas de tejido afectadas y realizar una biopsia en el órgano. Para el diagnóstico es importante no solo buscar eosinófilos intactos sino también detectar las proteínas de los gránulos como las toxinas ECP y ENT. También supone una dificultad el hecho de que la hipereosinofilia puede no ser detectable en la sangre periférica (eosinopenia) al estar concentrados los eosinófilos en el órgano que está siendo dañado (o defendido). Una dificultad adicional es que, a menudo, pueden producirse también infiltraciones de células inflamatorias no eosinofílicas, como sucede en las enfermedades relacionadas con la inmunoglobulina IgG4.(12)
La hipereosinofilia en los tejidos se diagnostica por la observación de un porcentaje mayor del 20% de eosinófilos respecto a todas las células nucleadas en la biopsia de médula ósea, una infiltración de eosinófilos en los tejidos o un depósito extracelular extenso de las proteínas derivadas de los eosinófilos en los tejidos (que se puede obtener por tinción).(34)
Dado que el síndrome hipereosinofílico puede no dar síntomas al principio, si no existe la posibilidad inmediata de encontrar evidencias de causas primarias o secundarias, se comenzaría con una monitorización periódica hasta poder diagnosticar el síndrome e iniciar la terapia en la fase más inicial del daño orgánico. En ciertos casos (síntomas gastrointestinales o cutáneos), la terapia tópica puede ser suficiente.(5)
Una consecuencia común de los síndromes hipereosinofílicos es la trombosis. Todos los sistemas de órganos pueden verse afectados, aunque las patologías cardíacas (pericarditis, miocarditis, embolias, arritmias, vasculitis, enfermedad coronaria y de los pequeños vasos sanguíneos) son las más frecuentes y a veces son graves o tienen consecuencias irreversibles. La resonancia magnética cardíaca (RMC) y la tomografía por emisión de positrones (PET) permiten un aumento en la detección y seguimiento de los casos.(16) Se pueden usar también la ecocardiografía, la punción pericárdica y, si es necesario, la biopsia pericárdica.(12)
En casos persistentes de síndrome hipereosinofílico se puede realizar una biopsia de médula ósea para descartar un trastorno clonal no detectable mediante la secuenciación de células sanguíneas. Si se tienen antecedentes familiares también se debería someter a los miembros de la familia a un examen para descartar posibles causas hereditarias.(20)
Incluso si el tratamiento da buenos resultados y desaparecen los síntomas, es necesario realizar un seguimiento con pruebas regulares que incluyan un hemograma completo con diferencial y un rastreo de marcadores cancerígenos (ya que alrededor de un 5% de los afectados por hipereosinofilia, independientemente de las causas, desarrollan un cáncer sanguíneo unos meses o años después del diagnóstico).(20)
Finalmente, hay que prestar atención a la persistencia de los síntomas. El daño permanente a la piel, el tracto respiratorio superior o el tracto gastrointestinal es raro, mientras que las neuropatías periféricas presentan más complicaciones a la hora de retornar a la normalidad. Si se produce fibrosis pulmonar, como resultado de la alveolitis eosinofílica, se pueden dar casos de daño permanente en la capacidad respiratoria. El pronóstico final depende de manera significativa del grado de afectación cardíaca.(12)
Se han establecido diferentes clasificaciones para los síndromes hipereosinofílicos a lo largo del tiempo debido a la dificultad para diferenciar entre los trastornos producidos por la hipereosinofilia. Ante esta disparidad de criterios, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció en 2016 una clasificación (tabla Cr.5) de los trastornos eosinofílicos que distingue la variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico (L-HES) del síndrome hipereosinofílico idiopático (I-HES).(19)
Dos tipos principales dentro de los síndromes hipereosinofílicos, según los mecanismos patogénicos, son los neoplásicos primarios (HESN, a veces también llamados síndromes hipereosinofílicos mieloproliferativos) y los secundarios reactivos (HESR).(5)
La clasificación de la OMS es la que prevalece en la actualidad. Conocer la clasificación por tipos es importante para proceder a la exclusión de las causas y establecer un diagnóstico y tratamiento precisos.
Son neoplasias hematopoyéticas (cánceres de sangre) provocadas generalmente por mutaciones, fusiones o reordenamientos anormales en las células progenitoras de los eosinófilos. Su tratamiento principal es con el inhibidor de la tirosina quinasa llamado imatinib (C29H31N7O). Observar la buena respuesta de este síndrome al tratamiento con imatinib (13) fue lo que condujo a la conclusión de que este tipo de hipereosinofilia se basa en una causa genética (clonalidad en los eosinófilos). Esas mutaciones provocan la expresión anormal de una enzima llamada tirosina quinasa activa que promueve la proliferación incontrolada de los eosinófilos.(14) El ejemplo más destacado es la leucemia eosinofílica crónica.(12)
Neoplasias mieloides y/o linfoides con presencia de eosinofilia y reordenamientos genéticos de los receptores A y B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (abreviados como PDGFRA y PDGFRB), el receptor 1 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR1) y el gen PCM1-JAK2.
Presentan las características típicas de las neoplasias mieloproliferativas crónicas y se deben a la existencia de anormalidades moleculares (fusión de genes o, con menos frecuencia, mutaciones genéticas que producen la activación de las tirosina quinasas).(32) Los eosinófilos anormales mutados (clonales) tienen su origen en células madre pluripotentes mieloides y/o linfoides con mutaciones y fusiones en los genes PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o PCM1-JAK2. Son mutaciones que, en general, se presentan con más frecuencia en los hombres que en las mujeres y van aumentando con la edad.(19)
Una mutación en el dedicador 8 de la citocinesis (DOCK8) causa síndrome hipereosinofílico además de síndrome hiper-IgE autosómico recesivo.(30)
Leucemia eosinofílica crónica no especificada de otra manera (abreviado como CEL-NOS). Se debe a que, por causas genéticas, se produce una proliferación excesiva de precursores de los eosinófilos en la sangre periférica, los tejidos periféricos y la médula ósea. Aparte de la proliferación clonal de precursores puede haber un aumento de blastos en la sangre periférica y/o la médula ósea (el número de blastos debe representar un porcentaje inferior al 20% de las células). Los eosinófilos que se encuentran en la sangre periférica de esta variedad de leucemia presentan en su mayoría un fenotipo maduro, con pocos mielocitos y promielocitos. Suele provocar síntomas como anemia, recuentos anormales de plaquetas, citopenias, organomegalia y lactato deshidrogenasa (LDH) elevada. Es menos frecuente que aparezcan los síntomas clásicos relacionados con la eosinofilia (como alergias, erupciones cutáneas, edemas, asma, dolores musculares, etc).(32) Se da más en hombres en la sexta década de su vida (32), y su pronóstico es malo (la mediana del tiempo de supervivencia es de 15 a 22 meses).(19,32)
Variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico (L-HES). Se diferencia de otros síndromes hipereosinófilicos primarios en que no hay clonalidad en los eosinófilos (es decir, no se observan mutaciones o anormalidades genéticas en los propios eosinófilos) sino que los daños proceden de la proliferación anormal de otro tipo de células de la sangre como los linfocitos T. Causa una eosinofilia persistente debido a la liberación anormal de citocinas por los linfocitos T aberrantes. Estas células T tienen un perfil Th2 y pueden producir citocinas eosinofilopoyéticas (productoras de eosinófilos) como IL-4, IL-5 y/o IL-13, lo que conduce a una sobreproducción de eosinófilos.(32) Los síntomas que produce suelen centrarse en la piel y los tejidos blandos, observándose también niveles elevados de inmunoglobulina IgE sérica y quimiocinas reguladas por activación del timo. El fenotipo aberrante de linfocitos T CD3-CD4+ (que secretan IL-5) es el más frecuente en esta variante.(15,19,32) El porcentaje medio de linfocitos CD3-CD4+ respecto a los linfocitos totales es del 17%.(32) Este tipo de linfocitos producen citocinas de forma incontrolada. La IL-5 es una de las citocinas más importantes que estimulan la eosinofilia (se la conoce como "citocina maestra de los eosinófilos").(12) A largo plazo, entre el 5% y el 20% de los afectados por esta variante del síndrome hipereosinofílico acaba desarrollando un linfoma de células T.(32)
Otros tipos de síndromes hipereosinofílicos primarios no clasificados. Incluyen los síndromes causados por anomalías moleculares y mutaciones que no están aún en la clasificación de la OMS pero que se conocen por el uso de técnicas de secuenciación modernas. Por ejemplo, el polimorfismo del gen IL-5RA o las mutaciones en los genes TET2 (tet metilcitosina dioxigenasa 2), ASXL1, IDH2, EZH2, NRAS, exon13 de la quinasa de Janus JAK2, SF3B1, SEPBP1, DNMT3A y NOTCH1. En especial se han observado mutaciones en los genes ASXL1, TET2, EZH2, SETBP1, CBL y NOTCH1 y/o anormalidades genéticas o morfológicas en la biopsia de médula ósea. La presencia de cualquiera de estas mutaciones o anormalidades reduce la supervivencia general a 5 años.(20) Sin embargo, las mutaciones en algunos de estos genes aumenta con la edad y, a veces, se detectan en personas mayores sin síntomas apreciables, por lo que podría ser la alta frecuencia de genes mutados y/o la acumulación de varias mutaciones la que diera lugar al síndrome hipereosinofílico más que una sola mutación por sí sola.(19)
Los síndromes hipereosinofílicos secundarios o reactivos son aquellos que tienen una causa inflamatoria, alérgica o cualquier otra debida a una reacción conocida. Algunas causas secundarias identificadas de hipereosinofilia, que pueden o no causar un síndrome hipereosinofílico, son las infecciones: bacterianas (escarlatina, tuberculosis), parasitarias (gusanos, protozoos), fúngicas (alergias broncopulmonares por hongos como Aspergillus) y víricas (virus como el VIH). También se dan casos de hipereosinofilia en el asma bronquial, la dermatitis atópica, la popilosis nasal, ciertos tipos de cánceres de sangre (leucemias y linfomas), reacciones a medicamentos, enfermedades del tejido conectivo, tumores sólidos, mastocitosis sistémica y enfermedad de Addison.
Un tipo especial de hipereosinofilia secundaria es una enfermedad reumática llamada granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA, antes llamada síndrome de Churg-Strauss), cuya principal característica distintiva de los demás tipos es la presencia de vasculitis necrotizante.(5,12)
Son aquellos síndromes hipereosinofílicos para los que no se ha descubierto una causa conocida. Se define por la presencia persistente de hipereosinofilia (≥1500 eosinófilos/mm3 de sangre) con daño de tejidos y/o órganos, y sin ninguna causa subyacente conocida. Afecta con frecuencia a la piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal. El 20% de los afectados muestra una morfología anormal de la médula ósea.(32) Es el síndrome hipereosinofílico más común, con cerca del 50% de los casos.(19) Es más frecuente en hombres en la cuarta década de vida. Aunque la tasa de supervivencia es variable debido al desconocimiento de las causas, se estima que una media global es del 80% a los 5 años. Las causas más comunes de muerte son insuficiencia cardíaca, infarto cerebral o complicaciones debido al uso prolongado de corticosteroides en dosis altas.(32)
El daño a los tejidos que causa la infiltración de los eosinófilos y/o las citocinas, enzimas o proteínas secretadas por sus gránulos, puede provocar un trastorno multiorgánico que derive en insuficiencia cardíaca y/o pulmonar. Reconocer a tiempo el síndrome hipereosinofílico y tratarlo con los medicamentos adecuados es de gran importancia antes de que se produzca un daño irreversible en los tejidos.(19) Si hay indicios de daño orgánico o síntomas graves de hipereosinofilia se debería aplicar tratamiento inmediato con corticosteroides para evitar que la función del órgano pueda ser irreversible.(5,34)
Para tratar el síndrome hipereosinofílico se utilizan principalmente glucocorticoides en dosis altas (3,36), inhibidores de la enzima tirosina quinasa (imatinib, 100 mg diarios) (21) o terapias citorreductoras clásicas (hidroxicarbamida, también llamada hidroxiurea). Si tras el tratamiento con dosis altas de corticosteroides no disminuyen los eosinófilos y continúan los síntomas, se debería añadir un segundo tratamiento adicional apropiado al diagnóstico ya establecido o sospechado.(34) En general son tratamientos con buena tolerancia y con los que se pueden esperar tasas de respuesta y remisiones persistentes en casi el 80-100% de los casos, excepto en ciertos tipos específicos como los causados por la leucemia eosinofílica crónica.(12)
Si hay sospechas de infección por el parásito Strongyloides, puede ser recomendable añadir ivermectina al tratamiento de elección para evitar una hiperfección a causa de dicho nemátodo que puede provocar la muerte.(3, 5,34)
Si se presentan problemas de la coagulación sanguínea (como trombosis y embolias, que son frecuentes en este síndrome) sería necesario administrar anticoagulantes (como la heparina).
Imatinib y otros inhibidores relacionados. El imatinib es el único medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de las formas mieloides de síndrome hipereosinofílico (que son un 10% de los síndromes hipereosinofílicos). La dosis habitual es de 100 mg diarios o menos. Es un tratamiento de primera línea (imatinib mesilato en dosis diarias de 100-400 mg) cuando se detectan mutaciones sensibles a los inhibidores de la tirosina quinasa, como la FIP1L1-PDGFRA y las translocaciones que involucran al PDGFRB.(3) La efectividad en este tipo específico de síndromes hipereosinofílicos es excelente (cercana al 100%), con remisión genética y duradera durante el tratamiento, aunque existe riesgo de recaída tras interrumpirlo.(12,20) También es efectivo en los síndromes hipereosinofílicos no asociados a mutaciones identificables de la tirosina quinasa (21). Cuando hay presente una segunda mutación, como la T674I, el imatinib no es efectivo, pero se pueden usar otros inhibidores de la tirosina quinasa como el nilotinib o el sorafinib. Hay otros inhibidores como el ponatinib, el midostaurin, el sunitinib y el dasatinib que muestran efectividad ante otro tipo de mutaciones.(20)
Los inhibidores de la tirosina quinasa no son efectivos para la leucemia eosinofílica crónica no especificada de otra manera (CEL-NOS) ya que esta enfermedad está asociada con anomalías genéticas en genes distintos a los del PDGFR o los de las tirosina quinasas.(12,22)
Ruxolitinib. El ruxolitinib es un inhibidor de las quinasas de Janus (JAK), JAK1 y JAK2, y fue aprobado por la FDA para tratar el síndrome hipereosinofílico familiar con desregulación inmune.(20)
Tofacitinib. El tofacitinib es un inhibidor de las quinasas JAK1 y JAK3. También ha sido probado para tratar el síndrome hipereosinofílico idiopático con síntomas cutáneos, mostrando una efectividad prometedora.(20)
Uno de los tratamientos clásicos para el síndrome hipereosinofílico sin causa conocida (idiopático) es el uso de medicamentos citorreductores o inmunomoduladores en combinación con glucocorticoides (corticosteroides) como la prednisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc. La administración intravenosa es recomendable para asegurar una absorción adecuada en pacientes que estén gravemente enfermos o que tengan problemas de tipo gastrointestinal.(34) La tasa de respuesta a un tratamiento solo con glucocorticoides es mayor del 80%, aunque la remisión completa es solo superior al 50% (17,18,27). Sin embargo, a menudo se requieren dosis muy altas de estos corticosteroides, lo que produce efectos secundarios inaceptables. Tratamientos como la hidroxiurea, el interferón α y la ciclosporina A tienen tasas de respuesta menores y también dan lugar a efectos secundarios, pero pueden usarse como alternativa o en combinación con glucocorticoides para reducir la dosis.(12,27) Si está presente la fusión FIP1L1-PDGFRA suele haber resistencia a los glucocorticoides y el tratamiento de elección sería el imatinib.(5)
Para la fascitis eosinofílica (un trastorno que cursa con inflamación muscular, eritemas y edemas en las extremidades causados por la acumulación de eosinófilos) se recomienda una combinación de metotrexato con glucocorticoides como tratamiento de primera línea.(5)
Si bien los glucocorticoides suelen formar parte de la terapia de elección para el síndrome hipereosinofílico y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA), el tratamiento adicional recomendado para la EGPA es diferente. Para la EGPA se recomienda metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida y, en caso de enfermedad refractaria, rituximab.(3,5,28)
Se han probado con éxito algunas terapias biológicas dirigidas contra diversos receptores de los eosinófilos. En especial son conocidos los anticuerpos dirigidos contra la interleucina-5 (mepolizumab y reslizumab) y su receptor (benralizumab). Estos fármacos actúan disminuyendo los eosinófilos mediante el ataque a las citocinas productoras, eliminando directamente los eosinófilos o reduciendo la inflamación mediada por Th2.(20)
Mepolizumab. Es el anticuerpo humanizado contra la IL-5 más conocido y se ha mostrado efectivo en muchos tipos de síndromes hipereosinofílicos. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento del asma eosinofílica grave y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA).(3) Aparte de su efectividad y buena tolerancia, presenta pocos efectos secundarios graves. También se ha mostrado eficaz contra la variante linfocítica del síndrome hipereosinofílico, permitiendo disminuir las dosis de glucocorticoides. El mayor problema derivado de su uso es que las dosis efectivas de mepolizumab contra el síndrome hipereosinofílico son bastante más elevadas que las aprobadas por la FDA para el asma o la EGPA, aunque hay algunos casos de eficacia con una dosis dentro del rango aprobado contra el síndrome hipereosinofílico idiopático.(20) La adición de mepolizumab puede permitir una reducción en la dosis de corticosteroides, evitando en parte los efectos secundarios que éstos provocan.(9) De momento solo es un tratamiento de reserva para usos compasivos en el síndrome hipereosinofílico idiopático.(5)
Reslizumab. Es otro anticuerpo monoclonal contra la IL-5. Su eficacia es similar a la del mepolizumab para el tratamiento del asma eosinofílica grave y la eosofagitis eosinofílica. Ha sido poco probado en casos de síndrome hipereosinofílico.
Benralizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la IL-5Rα aprobado por la FDA para el tratamiento del asma grave en pacientes de 12 años en adelante. Su ventaja sobre los anticuerpos anti-IL-5 es que está afucosilado y prácticamente elimina los eosinófilos. Es muy efectivo en el tratamiento del asma eosinofílica y parece muy prometedor para el síndrome hipereosinofílico debido a su alta capacidad de eliminación de los eosinófilos.
Omalizumab. Es un anticuerpo monoclonal contra la IgE aprobado por la FDA para el asma eosinofílica y para la urticaria espontánea crónica. Aunque ha mostrado efectividad en el tratamiento de esas dos enfermedades, es menos efectivo que los anticuerpos anti-IL-5 o anti-IL-5R.
Dupilumab. Es un bloqueador contra la IL-4 e IL-13, aprobado por la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica. Se muestra eficaz contra el asma, la rinitis alérgica perenne y la rinosinusitis crónica con poliposis nasal.
Alemtuzumab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD52, que se encuentra en la superficie de eosinófilos, linfocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas. Aunque fue desarrollado para la leucemia linfocítica crónica, hay evidencias limitadas de su efectividad en el síndrome hipereosinofílico, aunque la tasa de recaída es alta y tiene efectos secundarios.20 En un pequeño estudio con casos de síndrome hipereosinofílico avanzado dio lugar a un rápido descenso en el recuento absoluto de eosinófilos y en el porcentaje de eosinófilos en sangre periférica, con una efectividad superior al 90% en dos semanas.(9)
Tezepelumab. Se dirige contra la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), una citocina involucrada en la inflamación tipo 2. Efectivo contra el asma eosinofílica crónica.(20)
La quimioterapia y/o el trasplante de células madre se utilizan para el tratamiento de cánceres malignos como la leucemia eosinofílica o los linfomas de células T. También pueden usarse como último recurso para otros tipos de síndromes hipereosinofílicos primarios que no responden bien al tratamiento con los inhibidores de tirosina quinasa u otros medicamentos.(20,23)
Otras terapias cuya efectividad aún no ha sido del todo comprobada son fármacos como la ciclofosfamida, el metotrexato y la azatioprina. En el tratamiento de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA) sí existen datos sobre la efectividad de la ciclofosfamida.(12)
Hay resultados alentadores con el uso de alemtuzumab, ciclosporina A y vincristina en casos difíciles de síndrome hipereosinofílico, resistencias a inhibidores de la tirosina quinasa o variantes linfocíticas del síndrome.(5) También se pueden usar cladribina, citarabina, etopósido y clorambucilo como agentes quimioterapéuticos de segunda línea.(33)
Hay diversos medicamentos contra los eosinófilos que aún no son bien conocidos pero que parecen mostrar eficacia en el tratamiento del síndrome hipereosinofílico.
Dexpramipexol. Es un agonista de la dopamina que se usa para tratar la enfermedad de Parkinson. Además de reducir de forma drástica los eosinófilos y los basófilos, también disminuye en menor medida otras células blancas de la sangre como los neutrófilos, los monocitos y los linfocitos.(24) El dexpramipexol se ha mostrado efectivo y sin toxicidad aparente en casos de pacientes sensibles a glucocorticoides con síndrome hipereosinofílico. Aunque se desconoce su mecanismo de acción, parece que afecta a la maduración de los eosinófilos en la médula ósea.(25)
Anti-Siglec-8. Las siglecs (lectinas similares a inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico) son receptores de superficie que se encuentran en los leucocitos. En concreto, la siglec-8 está en la superficie de los eosinófilos, los mastocitos y los basófilos, por lo que los medicamentos contra ella muestran efectividad para las enfermedades relacionadas con la proliferación excesiva de estas células. La eliminación de los eosinófilos mejora en presencia de IL-5, lo que podría conducir a una mayor eficacia en pacientes con eosinofilia provocada por dicha interleucina.(26)
Anti-EMR1. Es un receptor muy específico para los eosinófilos, aún en estudio en animales, que se ha mostrado muy eficaz y rápido para la supresión de eosinófilos en la sangre periférica después de una sola dosis intravenosa.(20)
El síndrome hipereosinofílico se caracteriza por hipereosinofilia conducente a daño en tejidos y/o órganos. Aunque puede afectar a varios órganos, en los casos graves el más afectado suele ser el corazón. Síntomas comunes son debilidad, tos, inflamación, dificultad para respirar, erupciones cutáneas, diarrea y trastornos gastrointestinales.
El diagnóstico se realiza mediante recuento sanguíneo con más de 1500 eosinófilos por mm3 de sangre, análisis de síntomas o biopsias compatibles con daño a algún órgano y pruebas para descartar causas genéticas o reactivas. El tipo más frecuente es el síndrome hipereosinofílico idiopático (sin causas aún identificadas).
El tratamiento de elección está basado en glucocorticoides y/o en inhibidores de la tirosina quinasa, como el imatinib, según el tipo de síndrome. Otras terapias químicas, citorreductoras y biológicas con anticuerpos monoclonales (como el mepolizumab) han mostrado efectividad por sí solas o en combinación con las anteriores.
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· Autor, editor y responsable: Guillermo Pérez. Credencial: Licenciado en Ciencias Biólogicas. Nivel: EQF Level 7. Reconocido por: Universidad de Sevilla. ISIC: 7210. Idiomas conocidos: es-ES, pt-BR, en. Trabajo: Biólogo colegiado. Miembro de: Colegio Oficial de Biólogos de Andalucía (COBA). Nacionalidad: Spain.
· Fechas de contenido. Creado: 05/07/2020. Publicado: 06/07/2020. Modificado: 05/07/2020. Última revisión: 06/07/2020. Versión de texto: 1.0.
· Audiencia. Nivel: Educación Secundaria y Universidad. Rango de edad: 16-. Tiempo de aprendizaje: 45 min. Descripción: Artículo sobre el síndrome hipereosinofílico.
· Accesibilidad. Modo de acceso: textual, visual, textOnVisual. Acceso gratis y family friendly. Interactividad: expositiva.
· Uso educacional: Enseñanza. Idioma: Español. Tipo de recurso: article, lesson, presentation.
· Categorización MESH: Enfermedades. Enfermedades hemáticas y linfáticas. Enfermedades hematológicas. Trastornos de los leucocitos. Síndrome hipereosinofílico.
· Identificadores. MeSH: D004802. Tree number: C15.378.553.231. Schema version: 5.0.
El contenido de este artículo ha sido revisado y certificado por un especialista en la materia (licenciado en Biología en la Universidad de Sevilla, colegiado en el Colegio Oficial de Biólogos de Andalucía).
Elaborado según los criterios de buena praxis del Ministerio de Sanidad y Consumo del Reino de España. El autor declara no tener ningún conflicto de intereses ni apoyo financiero vinculado a este artículo.